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肿瘤突变负荷,知多少?

【2018-04-12】

不知不觉大家都脱下了厚重的外套,感受到了春天的气息,那么在免疫治疗如火如荼的春天,大家对TMB知多少?下面大阅哥就带大家一起去了解一下:


免疫检查点抑制剂的出现开辟了肿瘤治疗的新时代,随着免疫治疗被越来越多的患者所了解,临床上很多肿瘤病人一来医院就诊就要求免疫治疗。然而,免疫治疗并不是适合每一个人。如何进一步实现精准免疫治疗,选择优势获益人群,提高药物经济学效能等等,这是重要且热点的话题。就预测癌症免疫治疗的疗效而言,肿瘤突变负荷(TMB)是一个具有良好前景的全新生物标志物。既往研究证实TMB高与免疫治疗疗效呈正相关。


TMB是何方神圣呢?

肿瘤突变负荷(Tumor Mutation Burden,TMB)被人们定义为一份肿瘤样本中,所评估基因的外显子编码区每兆碱基中发生置换和插入/缺失突变的总数。


TMB如何真正起作用?

我们知道,体细胞的突变可转录/表达成RNA/蛋白水平,产生新的抗原、蛋白片段或多肽段等,这些新的蛋白被自身免疫系统识别为非自身抗原,激活T细胞,引起免疫反应。因此,当每兆碱基中累积的基因变异数目增多时,就可以产生很多新的抗原,就越容易被免疫细胞识别。


TMB与免疫治疗的关系

TMB-H(肿瘤突变负荷高)患者产生的新抗原多,肿瘤会被大量肿瘤特异性T细胞攻击,抗PD-1治疗可以使肿瘤T细胞反应得以更充分的发挥,因此TMB-H的肿瘤对抗PD-1治疗更敏感。



TMB-H已经被证明与免疫检查点抑制剂治疗黑色素瘤、膀胱癌和NSCLC的临床疗效相关。


TMB与PD-L1表达量的关系
美国纪念斯隆-凯特琳癌症中心在对240例接受PD-1抑制剂治疗的晚期肺癌患者的相关资料进行总结和分析时,再一次发现PD-L1表达高低和TMB高低无关。也就是说,PD-L1表达量低的,TMB不一定低;TMB低的,没准PD-L1表达是高的。当然,那些PD-L1表达量和TMB同时都高的患者,疗效最好,临床获益率为50%;而两者都低的患者,或许实在是不太适合PD-1抑制剂治疗,临床获益率只有18.2%,也就说超过80%的这类患者白白花了钱,还承受了副作用。



TMB与MSI的关系
MSI已被批准作为肿瘤免疫检查点抑制剂治疗的分子诊断标志物。即具有MSI-H特征的肿瘤患者,或者错配修复基因缺陷(dMMR)的肿瘤患者,易从PD-1/PD-L1治疗中获益。而Zachary Chalmers等在对6万多肿瘤样本的分析中发现MSI-H患者普通具有高肿瘤突变负荷(83%),从另一方面也反映出TMB与免疫检查点抑制剂治疗获益是相关的。



TMB如何检测?
TMB是潜在的预测PD-1/PD-L1疗效的bio-marker,NGS方法可以用于TMB的检测。 2017年11月FDA批准Foundation Medicine 旗下的FoundationOne CDx(F1CDx)大panel,用于泛癌症临床伴随诊断,其中还包括微卫星不稳定性(MSI)和肿瘤突变负荷(TMB)这两个重要的基因组特征,这预示着利用NGS方法检测肿瘤组织TMB被认可。


相信随着越来越多临床数据的总结,TMB也会像PD-L1表达量检测、MSI检测作为免疫检查点抑制剂治疗的获益预测的生物标志物。


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