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药物到底为什么那么贵?——医药探讨专题(上)

【2018-08-17】
《我不是药神》带来的轰动恐怕超出所有人的想象。大阅哥看了之后感触良多,于是想和大家讨论三个问题:
  • 药物到底为什么那么贵?如何才能降低药价?
  • 靶向抗癌药物该不该纳入医保?社保和商业医保如何权衡?
  • 商业医保的未来将走向何方?

01  药企在“吸血”吗?


出乎大阅哥的意料,不少人把药物的昂贵归罪于药企的黑心。“天价新药根本不是药企研发的,药企不过是拿着科研机构的成果在吸血!”,这样的声音,是最代表性意见。实际上,这样谈药价、谈药企,是由于不了解制药行业而产生的误解和偏见。
我们先从总体的数字来认识一下药企的成本。以著名的礼来公司(Eli Lilly and Company)为例,在2017年,礼来收入约160亿美元,研发支出约53亿美元,占收入的33%,可谓研发投入的佼佼者。其余的医药巨头,研发支出也基本在10%-20%左右。可能大家对支出比例没有一个明确的概念,我们可以举一些例子来帮助大家了解我国对高新技术企业的认定标准为:年收入2亿人民币以上的企业,研发占收入比例不低于3%;2016年全球研发投入100强企业中,研发占比超过15%的企业,大多数为医药企业[1],表1中展示了部分药企及其他行业知名品牌的研发投入排行榜。请大家来想一想,这样的研发支出意味着什么?或许并不意味着药企在“吸血”。

表1 部分企业2016年度研发投入

说药企“吸血”的一个“理由”是:药企往往从科研机构或小公司购买临床前的药物候选物,仅进行临床实验,这是个事实。但是,居然有人说临床前的实验才是费时费钱的,而临床实验根本就花不了多少钱!这样的说法简直匪夷所思。接下来让大阅哥带大家瞧瞧一款药物从最初研发到面世的整个流程,看看时间和金钱到底花在哪里了?

02  药物的诞生历程


图1 一般药物研发流程(图片来源于网络)

在一切的开始,我们要筛选一些药物候选物。科学家们有一些“库”,比如化合物库,里面有已知的各式各样的化合物。我们相信,里面总有一些东西可能作为药物,于是科学家建立起合适的筛选机制,从这成千上万种物质里进行选择。大概从10,000种物质中,我们可以获得250种候选物。我们知道这些候选物能够对疾病模型作出反应,但是究竟能不能治病,此时还是未知的。
接着,我们开始临床前实验。最初可能只是细胞水平的实验,如果有效果,我们接着在动物体内做实验,开始是小鼠,然后是更大型的哺乳动物,甚至到灵长类动物。在这一系列实验中,245种候选物被淘汰了,或是因为没有效果,或是因为严重不良反应,只留下了5种候选物。这过程大约耗时3-6年

其后,我们就来到了临床实验


临床I期,招募20-80名健康志愿者,进行药物的耐受性、药代动力学、体内药物分布等方面的研究,约2年


临床II期,招募数百名患病/健康志愿者,进行药物有效性、最佳剂量、常见副作用等方面的研究,约2年


临床III期,招募数百到数千名患病/健康志愿者,在全球多地区进行研究,再次确认药效、安全性、统计群体中的副作用、衡量药物的收益-风险比、并研究不同地区、不同人种之间是否存在药效和副作用的差异,约3年

总共需要花费6-7年的时间。

最终获得监管部门审批还需要约1-2年,此外,还可能被要求补充后续四期临床实验。这一套流程下来,大约15年就过去了,花费数十亿美元,我们终于从最开始的10,000种物质的库里开发出了1种真正的药物
为什么科研机构要和药企合作?为什么小企业要把自己开发的药物卖给大药企?这不是因为大药企的压迫,而是因为小企业、机构根本无力承担药物开发的巨额成本。以美国为例,医药界已经形成了一种常见模式:科研机构、小企业进行早期的研发,与大药企合作进行后续临床实验和生产。由于药企承担了制药这一昂贵的任务,于是政府许诺药企获得专利,让它们得以垄断一种药品十几年来收回成本、赚取利润作为补偿。这就是以美国为代表的医药研发模式。然而一旦专利过期,美国政府其实是大力鼓励仿制药入市的,目的在于降低药物成本。
顺带一提,仿制药可并不是低质量药。以FDA对仿制药的管理标准为例:仿制药与专利药在各种指标上必须完全一致。要有一致的有效物质含量、一致的药物代谢、一致的疗效等等。可以说,除了没有专利,仿制药和专利药是完完全全一样的。因此,仿制药也是很有技术含量的,并且有优劣之分。

03  降低药价路在何方


通过上述讨论,我们知道了药物研发的成本绝不像某些人宣称的那样低廉。但是,一个实际的问题是:一些药的价格实在是超出了普通人的承受能力。这不仅仅是中国面临的问题,美国国内也面临同样的问题。实际上,有人统计了八种常见的抗癌靶向药物价格,发现它们在美国是卖的最贵的,见图2。


图2 八种抗癌药在不同国家的价格(药价通过汇率进行换算对比)

然而,当我们把绝对价格换成相对价格,就能看到不一样的结果。在图3中,作者将人均月GDP作为标准作图,发现印度、中国、南非的药物可及性显然不及发达国家[2]。其中,印度人要花14倍于其人均GDP的购买力来购买这些靶向药。这样的用药压力也从某个角度解释了为什么印度的仿制药这样发达。


图3 以人均月GPD为标准的药价

从这样的结果来看,我们也可以理解,有些人认为美国的模式不好,是因为专利使药企赚取了过多的利润。此外,尽管药企针对世界不同地区进行了一定程度的差价处理,但在发展中国家的药物可及性仍然是个重大问题,药物在中国的售价低于美国,普通百姓仍然是负担不起这些药物的。
当然,美国的模式并不是医药研发的唯一模式。例如古巴采用了政府计划的方式,统一拨款进行药物、疫苗的开发,也取得了优异的成果;由于研发经费来自政府拨款,因此实现了药物的低价化。然而,这也不是我们能直接复制的。一个很显然的问题就是:政府的钱从哪里来?是否要压缩其它社会保障和基建的经费?还是要额外征收“药物研发税”?我们可以这样理解:在美国模式中,患者要为药物研发买单;在古巴模式中,全民要为药物研发买单。这是一个复杂的问题,我们很难断定哪一种模式会更适合我们。
不过,可以肯定的是:对于医药研发这样科技、资本密集型的行业,国家的干预能起到很大的效果。也许,更好的选择并不是国家完全接管医药研发,而是更好的促进研发过程。如同文首提及的,临床实验是药物研发最耗时耗财的步骤。故若我们能更好地整合、管理临床资源,就可能促进、加快临床实验的进度,降低成本;如果能更好地优化监管体系,就可以规范药物研发市场,加速药物审批流程。实际上,我们已经看到药监局对于原创药、仿制药审批的改革,这正是国家力量对于药物创新的推动、对于药价降低的努力。
除了政府的干预、政策的支持,科技创新也可以极大地推动药物研发的进程。 时下,人工神经网络、机器学习正在与传统的制药行业结合。我们看到了基于计算和预测的新药开发,例如新型免疫疗法——抗免疫阻断-抗TGF双功能融合蛋白。我们还看到一些新兴公司正在训练机器学习模型,搭建药物发现平台。这些发展促进了临床前的药物筛选、研究;机器学习在临床实验阶段同样大展身手。此外,临床实验中的一大难题是志愿者募集,尤其是患者募集。尤其是对于一些相对罕见病的实验,由于患者总数少,很难募集足量符合要求的患者。往往是承担实验的医院找不到合适的患者,合适的患者不知道有这样的实验。一个可能的解决方案就是电子病历自然语言处理技术(NLP)

在理想状态下,整个体系可能是这样的:医生使用电子病历记录病人的病情和治疗,全部的病历同时交由一个NLP系统进行分析和储存。当有临床实验需求时,研究人员提交要求,如:帕金森病人,50-70岁,病情为中晚期等等。根据这些需求标签,NLP系统将给出全部符合要求的病人,研究人员可以快速定位这些病人,协商进行实验的招募。当然,目前我们还要克服很多技术难题,还面临很多伦理问题。但是,有理由相信,这些问题将随着技术的发展而得到解决。我们已经看到当下机器学习在医药领域的巨大应用,这得益于算法和计算力的发展,也得益于医疗领域庞大的数据量积累。从临床前到临床实验,这样的技术进步正飞速地推动着医药研发的变革。如果有一天,我们可以快速精确地锁定药物候选物、招募合适的临床志愿者,那么药物的成本必然极大的降低。


这一期的专题里,大阅哥和大家讨论了药价昂贵的原因。我们看到,为了降低药价,让老百姓买得起救命药,国家也是迅速做出了应对。医保谈判计划将部分常用抗癌药纳入医保,这本应是天大的好事,为何遭到很多医务工作者的反对呢?敬请期待本专题的下集!


参考资料:
[1] http://tech.ifeng.com/a/20171218/44809766_0.shtml[2]Goldstein DA, Clark J, Tu Y, Zhang J, Fang F, Goldstein R, Stemmer SM, Rosenbaum E. A global comparison of the cost of patented cancer drugs in relation to global differences in wealth. Oncotarget. 2017 Sep 22;8(42):71548.

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